Лечение болезни Альцгеймера стволовыми клетками

В настоящее время разрабатываются методики лечения тяжелых заболеваний различных органов с использованием стволовых клеток. Сегодня словосочетание "стволовые клетки" известно буквально каждому человеку, который хотя бы иногда смотрит выпуски телепередач. Причем из этих выпусков очень сложно составить какое-либо объективное мнение о стволовых клетках, поскольку с одной стороны, о них говорят, как о панацее буквально от любых болезней, а с другой, рассказывают о страшных возможных осложнениях. Поэтому термин "стволовые клетки" у обычного человека вызывает смешанные чувства надежды и страха одновременно.

А если говорить о возможности лечения стволовыми клетками различных заболеваний и достигнутых успехах в этом направлении, то человек, не занимающийся данной проблемой, обычно не имеет более или менее целостного представления о реальности. Это в полной мере относится и к лечению болезни Альцгеймера стволовыми клетками. Для четкого понимания проблемы болезни Альцгеймера и методики клеточной терапии, а также ее потенциальной эффективности необходимо знать общие характеристики патологии и того, что обычно вкладывают в термин "стволовые клетки". Рассмотрим эти составляющие, чтобы четко понимать сущность, возможную эффективность и проблемы лечения болезни Альцгеймера стволовыми клетками.

Некоторые аспекты болезни Альцгеймера, важные для понимания сути, эффективности и проблем лечения стволовыми клетками

Во-первых, болезнь Альцгеймера относится к нейродегенеративным заболеваниям. Это означает, что при данной патологии происходит ускоренная гибель нервных клеток (нейронов) головного мозга, что, безусловно, наносит органу непоправимый ущерб. Ситуация при болезни Альцгеймера усугубляется тем, что помимо быстрой гибели нейронов происходит ускоренное развитие и формирование новых клеток из имеющихся предшественников (глиальных элементов).

Такие клетки-предшественники есть в любом органе, и они составляют своего рода резерв на будущую жизнь человека, поскольку именно из них образуются (вырастают) новые, функционально полноценные клетки взамен погибших. Примечательно, что количество клеток-предшественниц ограничено, поскольку они не размножаются, а только расходуются в течение жизни. И когда происходит быстрое истощение данного резерва клеток-предшественниц, то орган теряет возможность дальнейшего самоподдержания в нормальном функциональном состоянии. Его клетки постепенно состариваются и умирают, вследствие чего орган также быстро стареет и буквально саморазрушается из-за невозможности восстановить свою структуру, вырастив новые, здоровые клетки из предшественниц.

Именно это и происходит при болезни Альцгеймера. С одной стороны, происходит быстрое разрушение нейронов вследствие укорочения их жизни, а с другой – истощение запаса клеток-предшественниц, которые интенсивно расходуются на восполнение потерянных, отмерших нейронов. Через небольшой промежуток времени все клетки-предшественницы будут использованы, и новые нейроны в головном мозге образовываться и вырастать не будут, поскольку попросту не из чего. В результате клетки головного мозга продолжат очень быстро разрушаться, что вызовет необратимые нарушения сначала высшей нервной деятельности и когнитивных способностей (способность чувствовать, сопереживать, испытывать эмоции, размышлять, запоминать, строить логические рассуждения и т.д.), а затем и полную потерю личности, когда человек перестанет узнавать родных, не сможет выполнять простейшие действия, такие, как самостоятельно одеться, попить, поесть, сходить в туалет и т.д. Печальным финалом болезни Альцгеймера является разрушение структур мозга, контролирующих жизненно-важные функции, такие, как дыхание и сердцебиение и т.д. Когда эти структуры мозга разрушатся настолько сильно, что уже не смогут управлять жизненно-важными органами, то произойдет нарушение их работы и смерть человека.

По сути, при болезни Альцгеймера у человека сначала относительно медленно, а затем все быстрее и быстрее разрушается головной мозг. И пока мозг может поддерживать работу жизненно-важных органов, человек живет, постепенно теряя все человеческие качества (память, внимание, способность мыслить, любить, чувствовать и т.д.), затем утрачивая инстинкты, и в конце концов, умирая от повреждения мозговых структур, несовместимых с жизнью.

Относительно медленное прогрессирование болезни Альцгеймера в самом начале объясняется тем, что отмирающие нейроны мозга хотя бы частично успевают замещаться новыми, образующимися из интенсивно расходующихся клеток-предшественниц. А когда запас клеток-предшественниц истощается, начинается очень быстрое прогрессирование заболевания с потерей функций головного мозга, поскольку умершие нейроны заменить нечем.

Ранее считалось, что болезнь Альцгеймера можно только замедлить, то есть, продлить жизнь пациента за счет уменьшения скорости гибели нейронов головного мозга. Однако после открытия стволовых клеток, которыми, по сути и являются описанные выше клетки - предшественницы, удалось опровергнуть господствовавшую догму, известную даже очень далеким от медицинской и биологической науки людям, которая звучит так: "Нервные клетки не восстанавливаются". На самом деле нервные клетки прекрасно восстанавливаются, но этот процесс происходит очень медленно. Основные клетки-предшественницы, из которых вырастают новые нейроны взамен погибших, находятся в наджелудочковой зоне боковой стенки желудочка мозга и субгранулярной зоне зубчатой извилины гиппокампа.

Болезнь Альцгеймера: механизм развития, симптомы, методы лечения - видео

Характеристики стволовых клеток, делающие возможным их применение для лечения болезни Альцгеймера

А раз нервные клетки все же восстанавливаются, значит, теоретически, если подобрать необходимый лекарственный препарат или химическое вещество, можно заставить расти новые нейроны в головном мозгу, которые восполнят потери и восстановят утраченные функции хотя бы частично. Но при болезни Альцгеймера имеется еще одна проблема – израсходование запаса клеток-предшественниц, из которых и можно заставить вырасти новые нейроны. Значит, для успешной терапии болезни необходимо, во-первых, восполнить запас клеток-предшественниц, а во-вторых, стимулировать формирование из них полноценных нейронов. Если задача со стимуляцией клеток-предшественниц вполне решаема на современном этапе развития науки, то с восполнением запаса клеток-предшественниц до недавнего времени были серьезные проблемы.

Единственным потенциальным источником дополнительного количества клеток-предшественниц являются различные виды стволовых клеток человека. Но проблема в том, что клетки-предшественницы, имеющиеся в различных органах, могут вырастать только в клетки этого органа, а не какого-либо другого. Например, клетки-предшественницы печени не смогут вырасти в нейроны и т.д. А современные методы не позволяли получать клетки-предшественницы из головного мозга людей, вследствие чего задача так и оставалась неразрешимой. Стволовые клетки из других органов (печень, костный мозг, пуповинная кровь и т.д.) не вырастают в нейроны, поэтому для эффективного и полного лечения болезни Альцгеймера они не слишком перспективны.

Бытующее мнение о получении стволовых клеток из абортивного материала является выдумкой, поскольку этот процесс возможен только теоретически, а на практике он слишком трудоемкий и затратный. В реальности стволовые клетки получают только из печени, головного мозга, селезенки и костного мозга человеческих плодов 18 – 28 недель беременности, которые были абортированы по социальным показаниям, или появились на свет в результате выкидыша или преждевременных родов. Естественно, для получения материала забираются только мертвые плоды. Наилучшими качествами обладают стволовые клетки, полученные из печени таких плодов, которые называют фетальными стволовыми клетками. Стволовые клетки из головного мозга плодов не являются подходящими для лечения болезни Альцгеймера, поскольку они сами еще неполноценные в силу того, что развитие мозга ребенка настолько, чтобы поддерживать существование в условиях внешней среды, не произошло. Таким образом, существовала реальная проблема – откуда взять стволовые клетки, которые способны вырасти в нейроны головного мозга?

В последние годы были достигнуты серьезные успехи в культивировании и перепрограммировании стволовых клеток. Они заключаются в том, что клетку-предшественницу, положим печени, можно перепрограммировать, сделав предшественницей нейронов. И такую перепрограммированную клетку-предшественницу уже нейронов можно использовать для лечения нейродегенеративных заболеваний, в том числе болезни Альцгеймера.

Поскольку при болезни Альцгеймера происходит не только ускоренная гибель нейронов головного мозга, но и расходование клеток-предшественниц, то суть лечения данного нейродегенеративного заболевания стволовыми клетками заключается в том, что человеку вводят новые клетки-предшественницы взамен утраченных собственных. Из данных клеток-предшественниц вырастают новые нейроны, и болезнь Альцгеймера, как минимум, перестает прогрессировать, а максимум, частично или полностью восстанавливаются утраченные функции.

Учитывая указанные достижения медицинской и биологической науки, стволовые клетки, полученные из любого биологического материала (например, пуповинная кровь, костный мозг, фетальная печень и ряд других), могут весьма успешно применяться для лечения болезни Альцгеймера.

Экспериментальные подтверждения успешности применения стволовых клеток в лечении болезни Альцгеймера

Ученые провели эксперимент, в ходе которого вводили старым крысам стволовые клетки, полученные из абортивного материала человека в сроке 9 недель беременности. Данные человеческие стволовые клетки оказались способны вырастать в нейроны головного мозга крыс. По результатам эксперимента было выявлено значительное улучшение познавательной функции у старых крыс.

По данному эксперименту могут возникать вопросы о совместимости стволовых клеток различных видов и разных людей, не являющихся кровными родственниками. Сегодня считается, что человеку подходят только человеческие стволовые клетки, а клетки, полученные от любых других животных, не являются эффективными и безопасными. Однако поскольку ученые экспериментировали на крысах, то они посчитали возможным ввести им человеческие стволовые клетки, поскольку очень важно было оценить способность данных клеточных элементов вырастать в нейроны в условиях живого организма, а не в пробирке. В пробирке давно уже можно вырастить какие-угодно клетки, но вот в условиях живого организма все не так просто, как на культуральной среде. В данном эксперименте крысы представляли собой просто живой организм.

Что касается совместимости стволовых клеток разных людей, не являющихся кровными родственниками, то она вполне достижима рутинными лабораторными методами. Так, при культивировании клеток на питательной среде в течение минимум 21 дня они теряют свои индивидуальные антигены, то есть, становятся безликими. У клеток остаются только видоспецифические антигены, определяющие их принадлежность, например, к человеческим, крысиным, собачьим и т.д. А всякие индивидуальные антигенные различия пропадают. Поэтому любому человеку можно вводить стволовые клетки, полученные от другого человека, после предварительной культивации на среде в течение минимум 21 дня.

Вторым экспериментом, показывающим эффективность именно перепрограммированных в нервные стволовые клетки, является исследование Blurton-Jones et al. Группа ученых вводила мышам со специально смоделированной болезнью Альцгеймера мышиные нервные клетки-предшественницы, перепрограммированные из других. Эта манипуляция привела к улучшению познавательной функции больных мышей, но не изменила содержания веществ, которые обуславливают прогрессирование болезни Альцгеймера. Однако стволовые клетки вызывали увеличение плотности контактов между нервными клетками, тем самым, нивелируя негативное воздействие данных веществ, способствующих прогрессированию болезни Альцгеймера. Этот эффект можно сравнить с тем, что какой-либо препарат не будет уменьшать концентрацию холестерина в крови, но при этом не позволит ему оказывать свои негативные эффекты на стенки сосудов.

Данным веществом, способствующим прогрессированию болезни Альцгеймера, является белок-предшественник амилоида. Именно этот белок-амилоид вызывает запуск формирования нейронов из клеток-предшественниц из запаса, вследствие чего их количество очень быстро уменьшается. Такой запуск приводит к затруднениям роста молодых клеток, которые сначала должны заменить поврежденные и отмершие, и только потом окончательно сформироваться во взрослые нейроны. То есть, наличие высокой концентрации белка-предшественника амилоида в тканях мозга приводит к снижению регенераторной способности стволовых клеток и снизит эффективность терапии болезни Альцгеймера. Именно поэтому ученые считают необходимым снижать уровень белка-амилоида перед введением стволовых клеток при болезни Альцгеймера. Данная рекомендация подтверждена результатами экспериментов на мышах, которым искусственно создали повышенную концентрацию белка-предшественника амилоида в структурах головного мозга. Эффективным средством для устойчивого понижения концентрации данной белковой структуры является фенсерин.

Стволовые клетки, перепрограммированные в нервные, оказывают положительный эффект в терапии болезни Альцгеймера также за счет существенного повышения уровня факторов роста в структурах головного мозга. Основную роль при этом выполняет нейротрофический фактор роста, который стимулирует рост аксонов (отростков нейрона, нервных волокон) и улучшает процесс передачи импульсов, сигналов и информации между нейронами. За счет улучшения этого процесса происходит переключение путей передачи информации с поврежденных участков на какие-либо другие части, вследствие чего функции мозга существенно улучшаются.

Также после введения нервных стволовых клеток отмечается увеличение концентрации в тканях мозга гемопоэтических факторов роста – колониестимулирующий фактор гранулоцитов, эритропоэтин, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, фактор стволовых клеток, фактор роста сосудистого эндотелия и фактор-1-альфа стромальных клеток. Эти факторы роста ускоряют формирование и прорастание кровеносных сосудов в старые и новые ткани головного мозга. А поскольку по сосудам к клеткам притекает кровь, приносящая кислород и питательные вещества, то интенсивность роста и развития нейронов сильно зависит от скорости формирования новых сосудов. Иными словами, чем быстрее прорастают новые сосуды, тем быстрее идет восстановление структур головного мозга за счет формирования новых нейронов, активного роста аксонов и расширения сети дендритов. Дендриты – это мелкие отростки нервной клетки, которые передают сигнал к ней. Аксоны – это длинные отростки клеток, которые передают сигнал от нейрона. Кроме того, благодаря активному прорастанию кровеносных сосудов головной мозг оказывается устойчивым к кислородному голоданию.

Описанные результаты пока были получены только в ходе экспериментов на животных или в рамках ограниченных клинических испытаний, когда безнадежно больным людям с согласия родственников вводили нервные стволовые клетки. Результаты и экспериментов, и клинических ограниченных испытаний вселяют оптимизм, поскольку на их основе можно разработать высокоэффективные методы лечения болезни Альцгеймера. Однако по состоянию на 2014 год такие высокоэффективные методики разрабатываются и апробируются только в различных научно-исследовательских институтах (НИИ) в рамках ограниченных клинических испытаний, когда родственникам или самому больному предлагают экспериментальную терапию. Если человек соглашается, то ему вводят перепрограммированные нервные клетки, и он может получить отличный клинический эффект. Но может получить и тяжелое осложнение, поскольку терапия экспериментальная и все ее эффекты неизвестны. Такую экспериментальную терапию обычно предлагают тяжело больным людям, которым все остальные известные на сегодняшний день средства уже не помогут.

Какое именно лечение болезни Альцгеймера стволовыми клетками широко применяется сегодня и рекламируется различными клиниками, рассмотрим в следующем разделе.

Современное принятое лечение болезни Альцгеймера стволовыми клетками

В настоящее время безопасной и рутинной считается методика лечения болезни Альцгеймера при помощи введения аутологичных стволовых клеток. Аутологичные стволовые клетки – это материал, полученный непосредственно от больного. Как правило, для получения стволовых клеток у пациента забирают 100 – 150 мл костного мозга путем пункции крыла подвздошной кости.

Для пункции сначала производят местное обезболивание (например, Новокаин, Лидокаин, Ультракаин и т.д.), после чего в гребень подвздошной кости вводят мандрен. Как только мандрен проткнет кость насквозь и окажется в полости, в которой находится костный мозг, дальнейшее движение инструмента останавливают. Затем по просвету в мандрене вводят иглу обычного стерильного одноразового шприца и путем подъема поршня заполняют его костным мозгом. Таким образом производится отсасывание необходимого количества костного мозга, после чего шприц и мандрен удаляют из раны, которая обрабатывается антисептиком и закрывается лейкопластырем.

Обычно введение мандрена в подвздошную кость безболезненно. А вот укол с обезболивающим может оказаться умеренно болезненным, примерно настолько же, как и у стоматолога.

Место пункции подвздошной кости может немного ныть или несильно болеть в течение 3 – 4 дней после процедуры забора костного мозга, что является нормальной реакцией организма. В редких случаях на месте пункции может образоваться синяк, который сходит в течение 2 – 3 суток.

Забранный костный мозг переносят в пробирки с антикоагулянтом (веществом, препятствующим свертыванию крови), в качестве которого чаще всего используется цитрат натрия. Пробирки с костным мозгом в максимально сжатые сроки доставляют в лабораторию, где и производится выделение стволовых клеток. В некоторых лабораториях стволовые клетки могут выделять на градиенте плотности фиколл-урографина или при помощи лизирующего буфера. Конкретная методика выбирается лабораторией на основании ее эффективности и результативности, а также личных предпочтений лаборанта. Для пациента не имеет какого-либо значения, каким методом были выделены стволовые клетки из костного мозга.

Выделенные стволовые клетки обычно вводят пациенту сразу после получения в лаборатории, предварительно ресуспендировав (разболтав) в стерильном физиологическом раствора. В этом случае в структуры головного мозга попадают два вида клеток-предшественниц – гемопоэтические и мезенхимальные. Соответственно, из гемопоэтических стволовых клеток формируются все клетки крови, что улучшает питание и снабжение мозга кислородом. Из мезенхимальных стволовых клеток могут образовываться клетки сосудов и отростки нейронов. Это наиболее удобный и простой способ введения стволовых клеток для лечения болезни Альцгеймера, но не самый эффективный, поскольку гемопоэтические клетки в данной ситуации практически бесполезны.

В принципе, мезенхимальные стволовые клетки эффективнее в лечении болезни Альцгеймера по сравнению с гемопоэтическими, или их смесью. Поэтому во многих лабораториях для получения мезенхимальных стволовых клеток используется специальный градиент плотности фиколл-урографина. В таком случае используется другой лабораторный метод выделения только мезенхимальных клеток, которые также сразу после получения вводятся пациенту.

Введение готовых стволовых клеток пациенту производится при помощи люмбальной пункции, чтобы они попали в спинномозговую жидкость и из нее – в головной мозг. Люмбальная пункция осуществляется по стандартной процедуре с применением местного обезболивания. Кроме того, от 1/3 до 1/2 всего количества полученных стволовых клеток вводят внутривенно. Если внутривенное введение по каким-либо причинам невозможно, то его заменяют внутримышечным.

После введения стволовых клеток пациент находится под наблюдением врача в течение 3 – 4 часов, после чего при отсутствии осложнений он может уйти домой.

Помимо описанной самой распространенной схемы получения стволовых клеток для лечения болезни Альцгеймера могут применяться следующие варианты:

• Стволовые клетки получают не из костного мозга пациента, а донора, в качестве которого выступает близкий кровный родственник;
• Используют фетальные стволовые клетки из имеющихся банков;
• Используют стволовые клетки, полученные из периферической крови при помощи специальной предварительной стимуляции.

В зависимости от состояния человека может потребоваться неоднократное введение стволовых клеток. Обычно клетки вводят 2 – 4 раза с интервалом между ними в 1 – 3 месяца, которые необходимы для восстановления костного мозга.

Эффекты клеточной терапии болезни Альцгеймера

Первые результаты терапии могут проявляться спустя 1 – 4 месяца после лечения. В зависимости от исходного состояния могут наблюдаться клинические эффекты различной степени выраженности. Например, при тяжелом состоянии, когда человек уже не узнавал близких и не мог самостоятельно совершать простейшие действия, лечение стволовыми клетками, как правило, приводит к восстановлению ментальной функции. То есть, человек начинает узнавать своих родных и с ним можно вести вполне осмысленную беседу на простые бытовые темы. К сожалению, восстановление двигательных функций происходит не во всех случаях, поэтому на такой результат стоит надеяться, но нельзя рассчитывать.

Подобные клинические эффекты явственно свидетельствуют о том, что лечение болезни Альцгеймера стволовыми клетками позволяет существенно улучшить состояние человека, нормализовать ментальную функцию, остановить прогрессирование патологии и продлить жизнь. Причем происходит удлинение с улучшением качества жизни.

Заключение

Использование различных видов стволовых клеток (фетальных, костномозговых, из пуповинной крови и др.) представляется оправданным для лечения болезни Альцгеймера, поскольку позволяет остановить прогрессирование заболевания, улучшить качество жизни пациента и его родственников, а также вернуть часть утраченных функций головного мозга. В результате человек может жить в состоянии большого ребенка, а не полностью деградирующего существа, теряющего человеческий облик и характерные черты.

Особенно перспективным представляется применение перепрограммированных стволовых клеток, которые наиболее эффективно восстанавливают структуры и возвращают утраченные функции головного мозга.

Однако поскольку лечение стволовыми клетками обладает потенциально опасными осложнениями, такими, как рост злокачественных опухолей, реакция отторжения и другие, то необходимо использовать метод очень аккуратно. Следует обязательно информировать родственников пациентов о всех рисках и положительных эффектах клеточной терапии, и только после этого спрашивать, согласны ли они на данную манипуляцию.

За всеми пациентами, которым было проведено лечения болезни Альцгеймера стволовыми клетками, необходимо тщательно наблюдать, фиксируя мельчайшие изменения в их состоянии. Это поможет выработать оптимальные протоколы лечения с минимальными рисками побочных эффектов.