Бесплодие и нарушения работы гипоталамо-гипофизирной системы

Гипогонадотропный гипогонадизм (ГГ) - заболевание, в основе которого лежит гипоталамо-гипофизарная недостаточность, сопровождающаяся задержкой полового развития центрального генеза, дефицитом эстрогенов.

Краткая информация о гипоталамусе, гипофизе и о механизмах работы данных органов изложена в статьях: «Бесплодный брак. Физиология женской репродуктивной системы» и «Бесплодный брак. Репродуктивная система женщины».

Частота встречаемости

Данный вид бесплодия встречается в 15-20% случаев аменореи.

Виды гипогонадизма

По времени развития различают врождённый и приобретённый ГГ.

По уровню повреждения различают гипоталамическую и гипофизарную формы.

По степени тяжести выделяют лёгкую, средней тяжести и тяжёлую формы.

Причины и механизм развития

Врождённый необратимый гипогонадизм обусловлен генетическими причинами - мутации гена рецептора - гонадотропин релизинг гормона (Гн-РГ), мутации генов содержащих информацию о гормонах - ЛГ и ФСГ.

Приобретённая недостаточность гонадотропинов - следствие воздействия внешних неблагоприятных факторов и может быть обратимой:

• аменорея (отсутствие менструации) при неврогенной анорексии (отказе от еды)

• при быстром снижении массы тела

• аменорея физической нагрузки – при чрезмерных физических нагрузках. Данное явления характерно для спортсменок.

• психогенная аменорея. Исчезновение месячных вследствие психического перенапряжения или стрессов

• послеродовый гипопитуитаризм (синдром Шиена). Как правило появляется вследствие обильной кровопотери в родах.

По причине недостаточности гипоталамо-гипофизарной системы отсутствует её циклическое стимулирующее влияние на яичники, развивается вторичная недостаточность яичников, обусловливающая отсутствие овуляции и дефицит эстрогенов. При этом анатомически и функционально яичники полноценны. Также изначально анатомически и функционально полноценны все половые органы женщины, но в условиях длительного состояния сниженного уровня эстрогенов органы репродукции претерпевают определенные дегенеративные изменения, несовместимые с наступлением беременности.

Бесплодие при ГГ относится к эндокринным формам. Основная причина бесплодия у женщин с ГГ - отсутствие роста фолликулов и овуляции. Это происходит из-за отсутствия стимулирующего влияния гонадотропинов (ФСГ, ЛГ) на фолликулярный аппарат яичников. Отсутствие гонадотропинов может быть обусловлено нарушением выработки гипофизом данных гормонов в условиях адекватной секреции Гн-РГ или отсутствием гипоталамической секреции Гн-РГ. Так же встречаются формы характеризующиеся дефектами гормонов Гн-РГ, ЛГ, ФСГ или дефектами их рецепторов на поверхности клеток мишеней.

Диагностика гипогонадизма как причины бесплодия

Клинические проявления

Отсутствие менструации - ведущий симптом гипогонадотропного гипогонадизма, как врождённого, так и приобретённого. Гипогонадотропная аменорея развивается на фоне врождённой или приобретённой недостаточности синтеза Гн-РГ гипоталамусом, гипофизарной недостаточности (дефицит ЛГ, ФСГ) или имеет смешанное гипоталамо-гипофизарное происхождение, может быть первичной или вторичной. Чаще встречается первичная аменорея (когда менструации и не начинались) -65%, у части женщин (35%) могут быть 2-5 спонтанных менструаций, после чего менструации исчезают - данное явление называют вторичной аменореей.

Дефицит эстрогенов в организме женщины обусловливает характерные особенности внешности:

• Тип телосложения евнухоидный: высокий рост за счёт увеличения длины ног, увеличение длины рук, уменьшение поперечных размеров таза, увеличение ширины плеч.

• Вторичные половые признаки недоразвиты, реже отсутствуют, особенно это касается молочных желёз.

• Молочные железы у женщин с ГГ недоразвиты, иногда значительно, но могут быть нормально развиты, в зависимости от выраженности дефицита эстрогенов. При рентгенологическом или УЗИ исследовании часто выявляют полное замещение железистой ткани молочной железы жировой тканью с участками уплотненной соединительной ткани преимущественно в преареолярных (околососковых) областях. У части больных (18%) обнаруживают фиброзно-кистозную мастопатию.

• Оволосение в подмышечных впадинах и на лобке скудное или умеренное.

• Гинекологическое исследование выявляет гипоплазию наружных и внутренних половых органов. Слизистая оболочка влагалища тонкая, сухая, неэластичная. Шейка матки уменьшена, наружный зев точечный. Матка значительно уменьшенных размеров, иногда не удаётся прощупать матку отдельно от шейки. Яичники так же не прощупываются. Гипоплазия (недоразвитие) матки более выражена, чем недоразвитие яичников. Выраженное уменьшение размеров матки и яичников выявляют и при УЗИ органов малого таза.

Лабораторно инструментальные исследования

Основа диагностики ГГ, как и других форм эндокринного бесплодия, это гормональное исследование.

Характерные показатели при гипогонадизме:

Низкие концентрации гонадотропинов и эстрадиола в сыворотке крови (ЛГ 2,5-4,1 МЕ/л; ФСГ 1,5-2,9 МЕ/л; эстрадиол: 50-100 пмоль/л) при нормальных значениях других пептидных и стероидных гормонов.

1. Ввиду низкой эстрогенной насыщенности прогестероновая проба и проба с кломифеном у пациенток с ГГ отрицательная.

2. Циклическая гормональная проба - положительная.

Приведенные выше примеры лабораторной диагностики носят своей целью определение функционального состояния репродуктивной системы.

• ГГ с лёгкой степенью гипоталамо-гипофизарной недостаточности. При позднем наступлении менструации с нерегулярными скудными выделениями менструации исчезают вовсе. Телосложение пропорциональное. Молочные железы развиты с жировым замещением железистой ткани. Размеры матки и яичников соответствуют возрасту 12-13 лет. Уровни гонадотропинов в крови: ЛГ 5,8 МЕ/л (3,6-9,3 МЕ/л), ФСГ 2,6 МЕ/л (1,3-3,8 МЕ/л), эстрадиол - 50 пмоль/л (25,7-75,3 пмоль/л).

Дополнительные обследования:

1. УЗИ органов малого таза для определения степени гипоплазии матки и яичников
2. липидограмма
3. исследование минеральной плотности костной ткани для выявления и профилактики возможных системных нарушений на фоне длительной гипоэстрогении

• ГГ с умеренной степенью гипоталамо-гипофизарной недостаточности. При наступлении менструации, но после 2-4 редких менструаций цикл исчезает. Телосложение диспропорциональное. Молочные железы недоразвиты, уменьшены в размере с жировым замещением железистой ткани. Размеры матки и яичников соответствуют возрасту 10-11 лет. Уровни гонадотропинов в крови: ЛГ 2,0 МЕ/л (1,7-2,5 МЕ/л), ФСГ 1,3 МЕ/л (1,1-1,6 МЕ/л), эстрадиол 30 пмоль/л (22,8-37,2 пмоль/л).

• ГГ с тяжёлой степенью гипоталамо-гипофизарной недостаточности. Полное отсутствие менструации, клинически больные характеризуются евнухоидными чертами телосложения. Молочные железы визуально отсутствуют или очень слабо развиты, с полным жировым замещением железистой ткани. Размеры матки и яичников женщины соответствуют таковым в возрасте 2-7 лет. Уровни гонадотропинов в крови: ЛГ 1,8 МЕ/л (1,3-2,4 МЕ/л), ФСГ ниже 1 МЕ/л, эстрадиол: ниже 30 пмоль/л.

Принципы лечения

При гонадотропной недостаточности гипофиза единственным методом достижения роста фолликула в яичниках, овуляции, а следовательно, и беременности является применение заместительной терапии препаратами - гoнадотропинами. При повреждении гипоталамуса альтернативным способом лечения бесплодия может быть назначение гонадолиберинов, стимулирующих гонадотропную функцию гипофиза.

Лечение бесплодия складывается из двух этапов: подготовительный этап и индукция овуляции.

1. На подготовительном этапе производят заместительную циклическую гормонотерапию последовательным назначением эстрогенов и гестагенов с целью коррекции гормонального статуса женщины. Так же производится стимулирование роста и развития женских половых органов: увеличения размеров матки, роста эндометрия, формирования рецепторного аппарата в органах-мишенях, что повышает эффективность последующей стимуляции овуляции. Длительность подготовительной терапии определяется в зависимости от выраженности гипогонадизма и составляет в среднем 3-12 месяцев.

2. Индукция овуляции производится гонадотропинами и преследует цель – осуществление овуляции. Адекватность назначенного лечения оценивается посредством УЗИ исследования фолликулов яичников. Адекватность дозы применяемых препаратов оценивают по динамике роста фоллликулов (в норме - 2 мм в сутки). При медленном росте фолликулов дозу увеличивают, при слишком быстром росте - снижают. Медикаментозное лечение продолжают до образования зрелых фолликулов диаметром 18-20 мм. Затем в/м однократно вводят определенную дозу хорионического гонадотропина (ХГЧ). Под контролем УЗИ наблюдают за овуляцией – отсутствие доминантного фолликула говорит о том, что произошла овуляция.

После констатации овуляции проводят поддержку лютеиновой фазы цикла препаратами из группы гестагенов.

Профилактика развития бесплодия при дефиците эстрогенов включает заместительную терапию. Исходя из механизме развития заболевания, общепризнанна необходимость проведения заместительной терапии женскими половыми гормонами - эстрогенами и гестагенами, цель которой - формирование женской внешности.

• В период полового созревания - для формирования женского типа телосложения, нормального развития половых органов, молочных желёз и вторичных половых признаков, а также для достижения нормальной массы костной ткани. Необходимы ранняя диагностика ГГ и своевременное назначение заместительной гормональной терапии (с 16-18 лет), продолжение её по возможности непрерывно до 20-23 лет.

• В репродуктивный период - перед индукцией овуляции в качестве подготовки к беременности желательна заместительная гормональная терапия в течение 3 месяцев. После беременности, родов и лактации необходима заместительная гормональная терапия виде длительных курсов минимум в течение 12 месяцев с целью профилактики остеопороза.

• В период после рождения ребенка - необходимы диагностика системных изменений, вызванных гормональными нарушениями и их коррекция с помощью заместительной гормональной терапии, фитотерапии и специфических препаратов для лечения остеопороза. Заместительную гормональную терапию при гипогонадотропном гипогонадизме у женщин можно продолжать до возраста естественной менопаузы (45-50 лет).

Прогноз по заболеванию

Эффективность лечения бесплодия при ГГ высока и достигает 80-90% беременностей из числа леченых женщин. Прогноз восстановления спонтанной менструальной и репродуктивной функции при врождённом ГГ неблагоприятен. При приобрётенном ГГ у части пациенток возможно восстановление собственных менструаций и наступление спонтанных беременностей после завершения индуцированной беременности.