Удивительные свойства пептидов

Общая информация

Пептиды – это белки, молекулы которых образованы из остатков альфа-аминокислот, соединённых пептидными (амидными) связями.

Пептиды непрерывно производятся во всех живых организмах для регуляции клеточных и тканевых процессов. Их активность в основном определяется их строением – последовательностью аминокислот, а также структурой частицы и её положением в пространстве.

Пептиды подразделяются на полипептиды и олигопептиды. Полипептиды построены из сотен аминокислот, тогда как олигопептиды (короткие пептиды) образованы не более чем 10-50 аминокислотами.

Также пептиды классифицируют по входящим в их частицы компонентам:
1. Гомомерные пептиды – образованы исключительно остатками аминокислот.
2. Гетеромерные пептиды – содержат также соединения небелковой природы.

Кроме того, пептиды классифицируют по способу связи аминокислот:
1. Гомодетные – частицы, остатки аминокислот которых соединены только амидными связями.
2. Гетеродетные – частицы, образованные также дисульфидными, эфирными и тиоэфирными связями.

Пептиды, обладая выраженной биологической активностью, регулируют ряд физиологических процессов. По своим регулирующим функциям их классифицируют следующим образом:

• вещества, характеризующиеся гормональной активностью (глюкагон, окситоцин, антидиуретический гормон и др.);
• соединения, отвечающие за пищеварение (гастрин, гастроингибирующий пептид и др.);
• вещества, отвечающие за пищевое поведение (эндорфины, нейропептид Y, лептин и др.);
• вещества, купирующие болевой синдром (опиоидные пептиды);
• органические соединения, регулирующие высшую нервную деятельность, химические реакции, отвечающие за память, обучение, эмоции и т.д. (вазопрессин, окситоцин);
• соединения, регулирующие давление в артериях и диаметр просвета сосудов (ангиотензин II, брадикинин и др.).

Однако такая классификация весьма условна, поскольку многие пептиды выполняют несколько важных функций. К примеру, вазопрессин, помимо контроля памяти, отвечает за тонус сосудов и функцию снижения выработки мочи.

Антимикробные пептиды

Древний механизм защиты

Иммунитет не является синонимом понятия ”иммунная система”, поскольку он состоит не только в синтезе иммуноглобулинов и активизации фагоцитов. Представители растительного и животного царства борются с болезнетворными бактериями с помощью особых пептидов. Антимикробные пептиды растений, одноклеточных организмов, насекомых и животных, в т.ч. человека, сходны по строению. Это позволяет говорить о том, что они являются древнейшим механизмом защиты организма от бактерий, который имеется даже у животных с эффективной иммунной системой почти в первозданном виде. Несмотря на своё “древнее происхождение”, данный класс пептидов эффективно справляется с бактериями, что навело учёных на идею их применения в медицине.

Общеизвестно, что иммунная система служит высшим животным системой защиты от инфекционных заболеваний. Её деятельность воплощается в борьбе с примитивными одноклеточными болезнетворными микроорганизмами: бактериями, протистами, грибами и вирусами. Однако немногие задумываются о том, что иммунитет есть и у низших представителей животного царства, к примеру, у насекомых. Исследования в данной сфере биологии способствовали обнаружению ранее неизвестного класса уникальных биологически активных веществ.

Дело в том, что иммунная система, подобная человеческой, у насекомых отсутствует. У них нет механизмов синтеза защитных протеиновых молекул – иммуноглобулинов, способных разрушать проникающие в организм чужеродные организмы. Вместе с тем биологи давно выяснили, что насекомые способны успешно противостоять инфекционным микроорганизмам. Но каким же образом? Первое обоснованное предположение выдвинула в 1980 г. группа учёных под руководством Ганса Бомана из Стокгольмского университета. Гусенице павлиноглазки ввели раствор, содержащий болезнетворные бактерии, после чего собрали и изучили биоактивные вещества, которые выделило заражённое насекомое в ответ на инфекцию. В результате химики нашли два новых органических вещества – пептидные молекулы, образованные из 35-39 аминокислот. Им дали название – цекропины. Антибактериальный эффект цекропинов оказался крайне высоким. Позже подобные соединения нашли у бабочек и мух.

В целом, антимикробные соединения, представляющие собой короткие белки из 24-40 аминокислот, открыты учёными уже давно. Ещё в середине XX века были получены вещества грамицидин и низин, которые активно применяются в производстве пищевых продуктов и лекарственных средств. Давно изучены растительные антимикробные пептиды, и пептиды из пчелиного яда. Тем не менее, открытие Ганса Бомана стало особенным. Полученные пептиды по структуре схожи с давно открытым соединением – мелиттином, найденном в яде пчёл. Однако было установлено важное отличие – цекропины эффективны исключительно против кишечной палочки. Столь высокая избирательность воздействия заинтересовала производителей лекарственных средств. Кроме того, стало ясно, что цекропины и сходные с ними пептиды обеспечивают гусеницам защиту от целого ряда заболеваний, т.е. обеспечивают иммунитет.

Вслед за цекропинами был обнаружен и изучен ряд других соединений из секреторных выделений некоторых насекомых. Одни избирательно действуют на грамположительные бактерии, другие – на патогенные грибы. Большое разнообразие антибактериальных пептидов получено из ядов различных насекомых и рептилий: змей, скорпионов, паукообразных, пчёл. В конце 80-х в США было установлено, что в коже лягушки в случае инфекционного поражения или повреждения активируется мощный механизм антимикробной защиты – в больших концентрациях секретируются пептиды, образованные из 23 аминокислот. Открытые вещества назвали “магайнины”. Первооткрыватель, Майкл Заслофф, уже в1988 создал фармацевтическую компанию Magainin Pharmaceuticals, которая до сих пор весьма успешно занимается производством лекарственных препаратов.

Первое время среди учёных было распространено мнение, что антибактериальные пептиды способны создавать только низшие животные, не обладающие развитой иммунной системой. Но уже в 1988 г. было установлено, что и млекопитающие – мыши, коровы и даже люди – способны производить подобные соединения. Причём этот процесс протекает в основном в кишечнике, дыхательной системе и мочеточниках. Пептиды непрерывно создаются даже в стабильном состоянии организма, а при воспалительных реакциях или повреждении тканей их синтез резко возрастает. Поэтому сейчас учёные активно ищут соединения, активирующие секрецию антибактериальных пептидов в человеческом организме. К их удивлению, вещество, активирующее природный иммунитет, было обнаружено в дрожжах и йогурте. Это жирная аминокислота изолейцин. Организм человека не способен её производить, поэтому она поступает только через пищу.

Как уже было упомянуто, антимикробные пептиды производят даже представители царства растений. Пептиды растительного происхождения – тионины – обнаружены ещё в середине XX века. По строению они схожи с антимикробными пептидами насекомых, и не менее эффективны против патогенных грибков, а против бактерий совершенно бесполезны. Пептид дрозомицин, производимый мушкой дрозофилом, структурно схож с дефензином из семян редьки. Антимикробные пептиды чешуекрылых схожи с тионинами ячменя и пшеницы.

Многие учёные полагали, что у насекомых и рептилий антимикробные пептиды служат единственной защитой от инфекционных заболеваний, а у млекопитающих, снабжённых иммунной системой, это лишь атавизм. Но позже, в результате многочисленных экспериментов, исследователи признали, что антимикробные пептиды крайне необходимы и высшим животным. Так, в 1999 г. в Калифорнийском университете у белых мышей блокировали ген, который активировал процесс образования энзима, участвовавшего в производстве антимикробного пептида в тонкой кишке. По сравнению с контрольными группами мышей, первые быстрее заражались теми или иными кишечными инфекциями, и чаще гибли от них.

Механизм действия

Каков механизм быстрого и эффективного уничтожения микроорганизмов антимикробными пептидами, до сих пор достоверно неизвестно. Однако некоторые закономерности в строении и особенностях их действия учёные уже выявили. Сегодня уже известно, что большая часть антибактериальных пептидов воздействует на мембрану бактерий, точнее, на её жировой слой. Кроме того, такие пептиды всегда обладают положительным зарядом, а жировой слой мембраны бактерии заряжен отрицательно. Поэтому ясно, что главный принцип антибактериального эффекта – это электростатический эффект. Однако лишь этим объяснением учёные не удовлетворились. Ведь иногда пептиды эффективны в отношении одного типа микроорганизмов, а других, с идентичным зарядом мембраны, нисколько не повреждают. Кроме того, нет объяснений, каким образом положительно заряженные пептиды воздействуют на электрически нейтральный липидный слой клеточной мембраны млекопитающих. А главной загадкой является то, что пептиды, вызывая гибель клеток высших животных, никогда не разрушают клетки организма, в котором были синтезированы.

Многое объясняет тот факт, что молекулы основных известных антимикробных пептидов, при приближении к жирам клеточной мембраны, преобразуются из линейных в правосторонние спиральные. По всей видимости, спиральная форма требуется для того, чтобы проходить сквозь мембрану инфекционной клетки. Но ещё одно немаловажное проявление пептидов – амфифильность. Это означает, что заряженные и нейтральные аминокислоты находятся по разные стороны цепочки, т.е. заряд принадлежит не всему пептиду, а лишь одному его концу. Пептид как бы собрал весь заряд в одну точку, чтобы разрушить мембрану чужеродной клетки.

Чтобы обрисовать процесс разрушения пептидом клеточной мембраны учёные разработали ряд моделей. Наиболее известна т.н. “порообразующая” модель, в соответствии с которой пептиды при попадании в окружение липидов, входят в мембрану, пронизывая её насквозь; при этом структура образующихся пор может различаться. Иногда несколько пептидов принимают положение, перпендикулярное мембране, плотно скучиваясь, создавая цилиндрическую бочку. Отсюда и произошло название такой модели – “бочковая”. А в других моделях стенки поры образованы как из пептидов, так и из жировых частиц. В данном случае пора принимает форму тороида (“тороидальная” модель). Когда в мембране образуется большое количество пор, она теряет устойчивость, и тогда цитоплазма вместе с клеточными органоидами выходит во внешнюю среду – при этом микроорганизм гибнет. Существует ещё одна модель (именуемая “ковровой”), согласно которой положительно заряженные частицы пептидов равномерно покрывают клеточную мембрану, создавая молекулярный “ковёр”. При этом мембрана микроорганизма начинает активно разрушаться сразу в нескольких местах.

Замена антибиотикам

Антимикробные пептиды вполне могут заменить антибиотики, к большинству которых бактерии уже стали нечувствительны. Чтобы противостоять патогенным микроорганизмам, учёные разрабатывают всё новые и новые виды антибиотиков, которые по сути являются лишь производными старых. Такая работа требует колоссальных трудовых и временных ресурсов, а у больных нет времени ждать. Антибактериальные пептиды, хотя в некоторой степени слабее антибиотиков по эффективности, работают значительно быстрее и, что важнее всего, разрушают бактерии, невосприимчивые к устаревшим антибиотикам.

Но дело в том, что использовать в медицине в качестве антибактериальных и антимикотических препаратов можно лишь те пептиды, что не воздействуют на клетки млекопитающих. Увы, основной спектр натуральных пептидов вместе с антимикробными способны разрушать эритроциты крови. Конечно, хорошей идеей выглядит создание синтетических двойников натуральных пептидов, которые разрушали бы микроорганизмы, но при этом не воздействовали на эритроциты. Однако механизм действия пептидов в основе своей и по сей день остаётся загадкой, а потому направленный синтез молекул пока невозможен.

Но, несмотря на это, в последние годы обрисовались перспективы применения антимикробных пептидов в клинической практике. Так, в Европе уже проходят клинические исследования медикамента, основу которого составляет антимикробный пептид, полученный из секрета мушки дрозофила. Он показывает достаточный уровень эффективности в борьбе с тяжёлой грибковой инфекцией, которая часто прогрессирует после химиотерапии или трансплантации органов. Антимикробные пептиды начинают активно вырабатываться клетками человеческого организма при локальных повреждениях или наличии болезнетворных микроорганизмов. Поэтому они оптимальны в терапии местных воспалений. Магайнины успешно применяются (правда, пока лишь в клинических исследованиях) в терапии множественных инфекций стопы при сахарном диабете. В Соединённых Штатах осуществляют исследования пептида из нейтрофильных гранулоцитов свиньи. Его планируют применять в терапии язв ротовой полости у страдающих раком после химио- и лучевой терапии, а также (в форме спрея) тяжёлых форм воспаления лёгких, при которых необходима их искусственная вентиляция. Современные антибиотические препраты недостаточно эффективны в уничтожении грамположительных бактерий – они маловосприимчивы ко всем известным сегодня медикаментам. Такие бактерии нередко локализируются на тканях, соприкасающихся с катетерами. В то же время пептиды, полученные канадскими учёными, эффективно уничтожают их.

Сфера применения

Сфера применения антибактериальных пептидов довольно широка. Так, низин применяется в качестве консерванта продуктов питания, для продления свежести цветов и даже как лекарство для рыб. Учёные видят возможность применения цекропинов для хранения и обработки контактных линз. Не так давно установили, что магайнины способны не только уничтожать инфекцию, вызывающую ЗППП (в том числе и вирус иммунодефицита человека), но и разрушать сперматозоиды, что даёт возможность разработать на его основе средство, являющееся одновременно антисептиком и контрацептивом.

В ряде исследований было установлено, что, по невыясненным причинам, злокачественные клетки более восприимчивы к антимикробным пептидам, чем здоровые. Возможно, это происходит потому, что опухолевые клетки обладают более выраженным отрицательным зарядом мембраны. Но более вероятно, что противораковое действие антимикробных пептидов обусловлено далеко не единственным фактором. Так или иначе, уже зарегистрированы обнадёживающие данные, свидетельствующие об успешном лечении меланомы, злокачественных новообразований яичников и лимфомы, но пока только у животных.

Вирусы

Сегодня эффективных специфических антивирусных лекарственных средств практически нет. Поэтому в противовирусном эффекте пептидов врачи видят прекрасные перспективы. Пептиды способны бороться с вирусами разными путями. Определённые пептиды воздействуют на вирус напрямую, блокируя его способности. Таким путём они обезвреживают вирусы герпеса, стоматита и даже вирус иммунодефицита человека. Также они способны лишать способности к размножению вирионы иммунодефицита человека в заражённом организме. Таким же образом работают вышеупомянутые цекропины и мелиттин. И самое удивительное – различные пептиды “притворяются” частью его протеинового капсида. К примеру, мелиттин по строению сходен с одним из функциональных фрагментов вируса табачной мозаики, и поэтому в достаточных концентрациях он способен полностью блокировать жизнедеятельность вируса. Поэтому выращивание растений с искусственно имплантированным геном мелиттина для защиты от данного вируса представляется вполне реальной перспективой.

Трансгенные организмы

На трансгенных растениях следует особо заострить внимание. Сейчас это наиболее экономически целесообразный путь применения антимикробных пептидов. Ведь добыча их из натуральных организмов – растений, насекомых, живых тканей – процесс, требующий больших усилий и времени, при этом количество получаемого вещества крайне незначительно. Химическое производство искусственных пептидов, хотя и целиком автоматизировано, но крайне затратно для массового использования. Сегодня цена 1 г. пептида упала до 50-100 американских долларов, однако она по-прежнему слишком высока для большинства людей. Совсем в другом свете выглядят трансгенные растения. Достаточно внедрить нужный ген в генетический материал растения, и оно начинает синтезировать антимикробные частицы. Это подтвердили исследования с трансгенным табаком, картофелем, рисом и баклажаном. В результате успешных имплантаций генов антимикробных пептидов растения обретают способность успешно противостоять различным инфекционным патологиям. Учёные уверены, что в недалёком будущем на фермах будут выращивать трансгенных коров с имплантированным геном цекропина, который позволит им сопротивляться целому ряду заболеваний. Сегодня уже предпринимаются попытки выращивания трансгенной рыбы. Такие эксперименты нередко подвергаются жёсткой критике со стороны общества. Однако пока неизвестно, что хуже – имплантация гена антимикробного пептида, или антибиотики и ростовые факторы, скармливаемые домашнему скоту в огромных количествах.

Место в эволюционном ряду

Сходство строения антимикробных пептидов растений, насекомых и высших животных говорит о том, что у них общие предки. Это сохранившийся с доисторических времён механизм защиты организмов от одноклеточных паразитов. Немало учёных выдвигают предположения о месте пептидов в процессе эволюции многоклеточных организмов. Однако, несмотря на своё древнее происхождение в сравнении с иммунной системой, они представляют собой эффективный механизм защиты от всех типов микроорганизмов для большинства организмов растительного и животного царства. Данный механизм крайне важен для насекомых, моллюсков, иглокожих и других животных, не обладающих ни лимфоцитами, ни вилочковой железой, ни иммуноглобулинами, чтобы противостоять инфекции. А человеческому обществу этому древнему, но эффективнейшему противомикробному механизму, видимо, ещё предстоит послужить.

Нейропептиды

Что такое нейропептиды?

В последнее время, после того, как в головном мозге человека был найден новый тип биохимических веществ – нейропептиды, количество известных систем биохимических посредников в ЦНС резко увеличилось. Нейропептиды – биоактивные вещества, производимые в основном в нейронах. Принимают участие в регуляции метаболизма и поддержании системы саморегуляции организма, регулируют иммунные ответы, играют важную роль в запоминании, обучении, механизме сна и др. Могут выступать в роли нейромедиаторов и гормонов. Нередко один и тот же пептид участвует в различных механизмах. Применяются в медицине в качестве лекарственных препаратов.

Вначале было изучено воздействие данных веществ на тонус кровеносных сосудов. Однако позже было доказано, что определённые нейропептиды активируют процесс воспаления , называемого “нейрогенным”.

Нейропептидами являются любые пептиды, находящиеся в нервной системе и принимающие участие в биорегуляции функций центральной нервной системы. На сегодняшний день открыто примерно 100 нейропептидов, которые создаются различными типами нейронов головного мозга. Их молекулы состоят из нескольких аминокислот, и образуются в результате разделения протеиновых молекул-предшественников энзимами протеолиза лишь в определённом месте и в определённое время, в зависимости от востребованности их организмом. Жизненный цикл нейропептидов длится лишь несколько секунд, но продолжительность их эффекта измеряется часами.

Опиоидные пептиды

Опиоидные пептиды – это группа нейропептидов, естественно связанные с опиатными рецепторами.
Эндогенные опиоидные пептиды – энкефалины и эндорфины – содержатся в подбугорье и в головном мозге, в железах внутренней секреции (в нижнем мозговом придатке, надпочечниковых железах, а также в женских и мужских половых железах). Также вышеуказанные пептиды присутствуют в желудочно-кишечном тракте (в т.ч. в поджелудочной железе). Эти пептиды образуют особый класс, включающий примерно 10-15 веществ. Молекула каждого из опиоидных пептидов состоит из 5-31 аминокислот.

Данные пептиды обладают рядом свойств:

• обезболивающее действие, схожее с действием морфина;
• влияние на поведение;
• способность выполнять функции нейротрансмиттеров и нейромодуляторов.

Опиоидные пептиды могут принимать участие в ряде физиологических процессов, таких как запоминание, способность к обучению, реакция на стресс, репродукция, передаче болевых сигналов, биорегуляция аппетита, температуры тела и функции дыхания. Также есть основания полагать, что активность энкефалинов и эндорфинов определяет реакцию плацебо, снижение болевого синдрома посредством иглоукалывания, а также аменорею и шок, спровоцированных стрессом. Кроме того, с активностью эндорфинов связаны такие феномены, как:

• успокоительный эффект;
• раздражительность;
• психомоторное возбуждение;
• буйность;
• нарколепсия;
• кататонический синдром.

Другие поведенческие патологии, такие как табакокурение, алкоголизм, наркотическая зависимость, могут быть обусловлены биохимическим дисбалансом в этой системе.

Биологическое воздействие опиоидных пептидов на организм:

• устранение боли;
• кататонические состояния;
• судороги;
• контроль температуры тела;
• регуляция аппетита;
• размножение;
• половое поведение;
• падение артериального давления;
• реакция на стресс;
• секреция гормонов подбугорья и нижнего мозгового придатка;
• нарушение памяти;
• контроль дыхания;
• модулирование иммунной реакции.

Эндогенные опиоидные пептиды играют промежуточную роль в эффекте обезболивания, спровоцированном процедурой иглоукалывания. В ряде исследований было доказано, что анальгезия в результате иглоукалывания сопровождалась ростом концентрации эндорфинов в спинномозговой жидкости, в то время как одновременное с иглоукалыванием введение антагонистов опиоидных рецепторов блокировало анальгетический эффект. Таким же образом эффект плацебо может объясняться способностью организма активизировать систему опиоидных пептидов. В ходе испытаний, при которых источником болевого синдрома служила операция по удалению зуба, анальгетический эффект, достигнутый благодаря плацебо, блокировался введением антагонистов опиоидных рецепторов.

Инъекция опиоидных нейропептидов животным в количествах, недостаточных для достижения анальгетического эффекта, приводит возникновению специфических и поразительных изменений в поведении. У крыс, которым в спинномозговую жидкость вводили бета-эндорфин, возникало состояние, схожее с кататонией в результате судорожных припадков. Также возникали определённые стереотипные поведенческие реакции, такие как “встряхивание вымокшей собаки”. У кошек возникает реакция ярости.

Опиоидные пептиды и алкоголизм

Бытовое пьянство, алкоголизм – это насущная проблема человечества. Учёные ищут новые методы, которые могли бы решить её. Однако главной проблемой является нежелание зависимого человека обращаться за помощью, и наивная уверенность в том, что он здоров. Сегодня разрабатывается новый класс лекарственных средств для лечения алкоголизма и восстановления биохимического баланса, нарушенного в результате регулярного потребления алкоголя. Такие препараты основаны на опиоидных нейропептидах.

Врачи и учёные всегда искали ответ на вопрос, почему у одних людей не развивается зависимость от спиртного, а другие стремительно превращаются в запойных алкоголиков. Многочисленные клинические исследования продемонстрировали, что этаноловая зависимость обусловлена нарушением биохимического метаболизма. Серотонин – это гормон, являющийся ключевым компонентом в создании положительных эмоций и хорошего настроения. Его дефицит приводит к психоэмоциональной неудовлетворённости, с которой люди пытаются бороться неумеренностью в еде, табакокурением и употреблением спиртных напитков. Сотрудники Балтиморского Университета обосновали теорию, что предрасположенность к алкогольной зависимости имеет под собой генетические факторы, и часто передаётся по наследству.

Современные учёные считают перспективным лечение алкоголизма с помощью протеиновых соединений – опиоидных нейропептидов (эндорфины, энкефалины и др.) Синтезируемые в организме человека, они участвуют в ряде физиологических и психоэмоциональных процессах, в т.ч. в производстве серотонина. Нейропептиды определяют такие состояния, как хорошее настроение, ощущение удовольствия, аппетит и чувство насыщения, сон, сосредоточение внимания и функции памяти. Во время полового акта организм в повышенных количествах синтезирует опиоидный пептид эндорфин, действие которого сопоставимо с действием алкалоидов опиума. Сегодня учёные уже умеют создавать искусственные аналоги этих веществ.

При оптимальном количестве нейропептидов физиологическое и психоэмоциональное состояние человека находится в норме. У людей, страдающих алкогольной зависимостью, темпы синтеза таких пептидов от природы недостаточный. После небольшого количества употреблённого алкоголя они начинают активно производиться, однако через некоторое время так же быстро распадаются. Стремясь к возвращению приятных ощущений, наркозависимый употребляет всё больше алкоголя. Новое лекарственное средство на основе нейропептидов, поступая в организм, обеспечивает необходимый эффект, вызывает ощущение удовольствия и снижает потребность в алкоголе. Синтетические “двойники” нейропептидов оказывают действие, аналогичное эндогенно синтезируемым пептидам. Исследования подтвердили, что применение данного средства у запойных алкоголиков способствовало предотвращению очередных запоев почти у 70% лиц.

Нейропептиды помогают человеку убедиться в том, что хорошее самочувствие и настроение может быть достигнуто и без спиртных напитков. Употребление нейропептидов в постзапойный период предотвращает похмельный и абстинентный синдромы. Преимущества нейропептидов в том, что они почти не обладают побочными проявлениями и противопоказаниями, а после завершения лечения процент рецидивов достаточно низок. Применение вышеупомянутых медикаментов позволят эффективно лечить алкогольную зависимость, не оказывая отрицательного воздействия на организм.

Пептиды сна

История открытия

Для чего человек спит? Почему мы испытываем необходимость в том, чтобы проводить треть нашей жизни в неподвижности и бессознательности. Учёные, философы и врачи с древнейших времён бились над этими вопросами. Древнегреческий философ Аристотель представлял сон как некое промежуточное состояние между жизнью и смертью, между существованием и несуществованием. В те времена такой взгляд на природу сна казался логичным.

Во второй половине XX века процесс сна был глубоко изучен. Сегодня известно, что сон – гораздо более сложный процесс, чем считалось ранее. В 50-е годы было доказано, что данный процесс делится на фазы – медленный (ортодоксальный) сон, и следующий за ним парадоксальный (быстрый), в течение которого мы видим сновидения. Парадоксальный сон получил такое название, поскольку в течение него нейроны мозга не менее активны, чем в состоянии бодрствования, однако при этом мышцы остаются расслабленными, а восприятие через органы чувств отсутствует.

Многие учёные ещё с начала двадцатого века пытались найти и выделить некое “вещество сна”, под воздействием которого протекает смена фаз. Такие вещества были открыты совсем недавно – это биорегуляторные пептиды. Они выделяются в результате прицельного расщепления протеинов, и играющие роль информационных передатчиков в организме, регулируя таким образом ряд основных физиологических процессов.

Предположение о том, что определённые пептиды могут регулировать процесс сна, появились ещё в 70-80-е годы, когда группа учёных из США выделили 30 микрограмм “вещества, провоцирующего сон” из нескольких тысяч мозгов кроликов и четырёх тонн человеческой мочи. Это вещество называется мурамилпептидом. Такие пептиды создаются в результате ферментации в бактериальных клетках, и являются “строительным материалом” для муреина – важнейшего компонента клеточной стенки бактерий. В организме человека мурамилпептиды создаются двумя путями – как продукт жизнедеятельности кишечных микроорганизмов, либо выделяются фагоцитами при уничтожении инфекционных микроорганизмов.

Мурамилпептиды

Благодаря особенностям своей структуры, данные пептиды обладают высокой степенью устойчивости к расщеплению в человеческом организме. Они способны преодолевать гемато-энцефалический барьер, и оказывать ощутимое влияние на ряд процессов в организме даже в незначительном количестве. Такие влияния можно классифицировать на два типа: кратковременное и продолжительное. Продолжительное воздействие, измеряемое днями и даже неделями, связано с деятельностью иммунной системы. Однако в данном случае нас интересует именно кратковременные воздействия на физиологические реакции, измеряемые часами. Основное из них – это влияние на состояние сна и бодрствования, а также на температуру тела.

Институтом проблем экологии и эволюции РАН были проведены исследования по изучению некоторых натуральных мурамилпептидов, их синтетических аналогов, а также фрагментов в испытаниях на кроликах, в ходе которых были обнаружены удивительные результаты. Оказалось, что мурамилпептиды натурального происхождения, при введении их напрямую в кровь или в мозг, уже в мизерных объёмах провоцируют изменение фазы сна (увеличение ортодоксальной и подавление быстрой фазы), резкий скачок температуры тела. При увеличении дозы возникает тяжёлая интоксикация, животные гибнут.

Однако при энтеральном введении пептидов сна подобная реакция не проявляется: при значительном увеличении дозы наблюдается увеличение медленной фазы без изменения структуры сна. При этом температура тела остаётся неизменной, а интоксикация не возникает. Результаты данных исследований позволяют предположить, что мурамилпептиды из болезнетворных бактерий являются факторами распространённых симптомов бактериальных инфекционных заболеваний (гиперсомния, беспокойный сон, повышение температуры тела).

С другой стороны, те же самые пептиды сна, выделяемые безвредными кишечными бактериями, могут служить регуляторами нормальной структуры сна. Эта информация имеет большое значение для медицины, т.к. мурамилпептиды уже нашли применение в качестве компонентов лекарственных средств, применяемых в лечении раковых заболеваний, а также заболеваний, связанных с иммунной системой. При этом лечащему врачу важно знать об их воздействии на сон больного.

Пептид дельта-сна

Поиски регуляторов сна велись не только в Соединенных Штатах, но и в Европе. Швейцарские исследователи Монье и Шоненберг выделили 300 мкг “вещества сна” из крови подопытных кроликов, с помощью аппарата “исскуственная почка”.

Исследовав полученное вещество, учёные определили, что это неизвестный ранее короткий пептид. Ему было дано название “пептид, вызывающий дельта-сон” ввиду его свойства (по мнению Монье и Шоненберга) усиливать наиболее глубокую стадию медленноволнового сна. Однако многочисленные клинические исследования, осуществлённые в разных странах мира, не подтвердили его “снотворных проявлений”. Однако позже было установлено, что пептид дельта-сна – крайне нестабилен, и при попадании в организм спустя несколько минут расщепляется под действием энзимов. Специалисты Института проблем экологии и эволюции РАН провели новое исследование, в ходе которого животным вводили не сам пептид, а его более устойчивые синтетические аналоги, химическая структура которых схожа со структурой пептида дельта-сна.

Большая группа таких родственных веществ была создана в Институте биоорганической химии (Москва) и в Институте химии при Санкт-Петербургском университете. Учёны исследовали их влияние на сон подопытных животных при различной дозировке и методах введения в организм. Оказалось, что, изменяя молекулу пептида дельта-сна, можно добиваться как увеличения, так и снижения продолжительности сна. При этом выраженность, характер и динамика наблюдаемых изменений зависят от строения вводимого вещества. Например, одни пептиды усиливают преимущественно медленноволновую фазу сна, другие – быстроволновую, а третьи – обе фазы. У одних максимальный эффект достигается через несколько минут после введения медикамента, а у других – через несколько часов.

Широкий спектр разнообразия эффектов позволяет предположить, что процесс сна регулируется сотнями различных по структуре биохимических веществ. При этом имеется возможность воздействовать на сон, изменяя строение молекулы всего одного вещества. Роль данного пептида и его аналогов на процесс сна пока недостаточно ясна. Однако сейчас уже достоверно установлено, что пептид дельта-сна участвует в эндокринной регуляции организма, ингибируя секрецию гормонов стресса и активируя выброс гормонов роста. Поскольку оба этих гормона играют важную роль в регуляции сна, то возможно, что пептид дельта-сна влияет на сон не только непосредственно, но и косвенно, через эндокринные системы, с которыми он связан. В связи с этим было выдвинуто предположение, что пептид дельта-сна входит в класс регуляторов “высокого уровня”, ранее существовавшего лишь в теории, поскольку он регулирует активность различных органов и систем организма.

Перспективы применения

Т.о., в результате исследования пептидов сна, из набора неструктурированных фактов и предположений начинает формироваться сложная, многокомпонентная система биохимической регуляции сна. Аналоги пептида дельта-сна оказывают мягкий, модулирующий эффект, который в корне отличается от действия фармацевтических снотворных медикаментов, которые по сей день изготавливаются на базе веществ, чужеродных для человеческого организма (барбитураты, этаноламины, альдегиды и т.д.). Поэтому создание нового типа снотворных препаратов, основанных на аналогах пептида дельта-сна, выглядит крайне перспективно и инновационно. Такие препараты, схожие по строению с нашими естественными регуляторами сна, безопаснее и эффективнее. Они будут обладать удивительными свойствами, например, провоцировать быстрое засыпание, либо полностью исключать бессонницу и т.д.

Вводиться такие лекарства будут, по всей видимости, капельно через носоглотку. Востребованность в таких препаратах крайне высока. Стоит отметить, что исследование влияния различных пептидных препаратов на сон подопытных животных – дело достаточно трудоёмкое, и требующее большого количества времени. Поэтому вполне естественно, что до недавних пор подобные работы проводились достаточно медленно. Однако сегодня, благодаря использованию новейших разработок в сфере компьютерной техники, продолжительность и трудоёмкость таких работ существенно сократилась.

Пептидная косметика

Преимущества пептидной косметики

Пептиды обладают свойством замедлять процесс старения. При этом комплекс пептидов работает не только с последствиями, но и с первоначальными причинами процесса старения.

Важнейшее преимущество пептидов по сравнению с аминокислотами и протеинами в косметических средствах состоит в том, что их действие можно чётко дифференцировать и измерить. Хотя протеины и аминокислоты также биологически активны в организме, с точки зрения косметологии молекулы протеинов слишком крупны, чтобы абсорбироваться кожей, а аминокислоты слишком примитивны, чтобы оказывать существенный эффект в составе косметического средства. Пептиды же крайне малы по сравнению с белками, что позволяет им абсорбироваться кожей; в то же время их строение уже достаточно сложно, благодаря чему они способны оказывать влияние на биохимические процессы. Пептиды совершенно безопасны для организма, характеризуются высокой химической чистотой (в частности синтезируемые, в противопоставление появляющихся в результате расщепления протеина). В создание пептидных косметических средств вкладываются немалые интеллектуальные ресурсы. Перед тем, как в продаже появляется то или иное средство на основе пептидов, сам пептид проходит через многочисленные биохимические и клинические испытания. Все вышеперечисленные факторы указывают на то, что пептиды являются одними из наиболее перспективных компонентов косметических средств.

Пептиды для кожи

Существует ряд компаний-изготовителей пептидов, применяемых в качестве основы для косметической продукции.

Аргирелин (ацетил гексапептид-3) – пептид, ингибирующий активность нейромедиатора катехоламина, вызывающего нервные импульсы. Предотвращает напряжение мышц, сокращение которых приводит к появлению мимических морщин. Данный эффект достигается путём блокирования кожных рецепторов, с которыми соединяется информационный протеин катехоламин. По своему действию аргирелин сопоставим с ботулотоксином А, однако его действие не вызывает паралича мимических мышц, что приводит к эффекту “маски”.

Матриксил ТМ (пальмитоил пентапептид-4) – регуляторный пептид, активирующий восстановление строительных компонентов кожи – коллагена, эластина, фибронектина и мукополисахаридов, путём активизации клеток, ответственных за синтез вышеперечисленных компонентов (фибробласты). Применение косметических средств на основе матриксила приводит к существенному улучшению состояния и внешнего вида кожи.

Меланостатин-5ТМ (аква-декстран-нонапептид-1) – пептид, придающий коже светлый цветовой тон. Ингибирует действие альфа-меланоцитов (клеток, вырабатывающих меланин под действием определённых гормонов). Препятствует активизации процесса производства меланина под действием гормонов, ингибируя гиперхромию и отбеливая кожу.

Пальмитоил тетрапептид-3 – часть иммуноглобулина G, присоединённая к гексадекановой кислоте для более эффективного абсорбирования кожей; активный пептидный комплекс, изготовленный с применением современных технологий из сои и риса. Оказывает выраженное противовоспалительный и протекторный эффект, укрепляет иммунитет, увлажняет, подтягивает и повышает упругость кожи. Также активирует восстановление соединительной ткани и укрепление интимы капилляров. Служит основой косметических средств для устранения отёков и тёмных пятен под глазами. Ингибирует активность эластазы и коллагеназы, исключая сбои в процессе образования коллагена и эластина. Проявляет выраженные антиокислительные свойства.

Ригин (пальмитоил тетрапептид-7) – пептид, тормозящий активность воспалительных медиаторов. Существенно снижает синтез интерлейкинов, в особенности интерлейкина 6, противовоспалительного цитокина, производство которого в организме с годами возрастает. Ригин способен оптимизировать соотношение цитокинов в организме, способствуя омоложению кожи.

New snap-8 (ацетил октапептид-3) – пептид, содержащий 8 аминокислот. Разглаживает морщины путём дестабилизации длинной цепочки протеина, отвечающего за сокращение мимических мышц. Механизм препятствия воздействия биотоков на рецепторы мимических мышц сопоставим с эффектом вышеописанного Аргирелина, однако расслабляющее действие от Snap-8 более выражено.

New Syn-Ake (дипептид диаминобутирол бензиламида диацетат) – комплекс пептидов, воспроизводящий эффект нейро-мышечного антидота яда гадюки храмовой куфии. Данный комплекс блокирует холинергические рецепторы мимической мускулатуры, благодаря чему предотвращает их сокращения.

New Syn-Coll (пальмитоил трипептид-5) – пептид, образованный тремя остатками аминокислот: аминоуксусной кислоты, гистидина и лизина. Хорошо проникает в кожу, активирует производство коллагена и мукополисахаридов кожи, а также увеличивает её эластичность. Активирует фибробласты, стимулирует восстановление и регенерацию соединительной ткани и сосудистой стенки. Усиливая образование эндогенного ТРФ-бета (трансформирующего ростового фактора бета) способствует укреплению кожи и исчезновению глубоких морщин.